如今，免疫治疗可谓是肿瘤界的宠儿，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）可能是最有前景的免疫治疗。ICIs与化疗、靶向治疗作用于肿瘤细胞不同，它是直接作用于自身免疫系统，阻断免疫检查点（如PD-1）与其配体结合，恢复T细胞的活化和增殖，以达到杀伤肿瘤细胞的作用。

免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors)通过抑制免疫检查点（免疫细胞产生的抑制自身免疫活性的蛋白小分子），以解除肿瘤细胞的逃逸机制，让免疫细胞重新激活，从而消灭肿瘤细胞。传统的抑制剂包括多肽、核酸以及小分子化合物等；而近期兴起的抑制剂主要是单克隆抗体，如抗PD-1/PD-L1抗体，在肿瘤免疫治疗中起着重要作用。免疫检查点抑制剂主要机制是增强T淋巴细胞的增殖、迁移以及细胞杀伤活性，尤其是T细胞的肿瘤浸润活性PD-1（又称CD279），为程序性细胞死亡蛋白，是一类表达在T细胞表面的免疫球蛋白超家族受体，可作为免疫检查点蛋白，通过结合配体PD-L1或PD-L2以抑制T细胞激活，因此抗PD-1/PD-L2抗体可通过抑制其与配体的结合，从而增强T细胞活性。目前FDA共批准了5款PD-1/PD-L1抗体。其中研究较多的是pembrolizumab 和nivolumab。

在正常的生理条件下，T细胞受体(也被称为免疫检查点)通过抑制树突状细胞介导的T细胞活化(CTLA-4途径)或通过在炎症部位诱导T细胞衰竭(PD-1/PD-L1途径)来预防自身免疫事件的发生。去除对T细胞功能的抑制作用后，免疫检查点抑制剂即可促进T细胞介导的抗肿瘤作用。不过，免疫检查点抑制剂也可能诱发T细胞的抗宿主组织活性，间接促进了对(任何)器官的自身免疫作用。

左边是T细胞，右边是肿瘤细胞。T细胞可以识别人体的肿瘤细胞并进行杀伤攻击。但是肿瘤细胞是比较狡猾的，它看到T细胞上有个蛋白叫做PD-1，然后肿瘤细胞便伸出一个PD-L1蛋白（是PD-1的配体），当两个小手（PD-1与PD-L1）结合后，便提供了抑制性信号，诱导了T细胞凋亡、抑制T细胞的活化和增殖。相当于警察知道了谁是罪犯，但是没有证据。

在与T细胞的PD-1蛋白结合的是PD-1抑制剂，与肿瘤细胞的PD-L1蛋白结合的是PD-L1抑制剂。这样的结合方式，使原本被肿瘤细胞绑架的T细胞，重获自由，于是又可以拿起武器重新识别肿瘤细胞并进行攻击杀伤了。

【不良反应】

皮肤不良反应及管理

皮肤不良反应发生率高达30%，主要表现为瘙痒、痤疮样皮疹和中毒性表皮坏死松解症。轻度炎症者可局部应用类固醇(如氢化可的松或曲安西龙)和抗组胺药(如西替利嗪或苯海拉明)。持续或更严重的病例可能需要大剂量类固醇全身用药。水疱或黏膜受累罕见(<1%)，一旦提示为大疱性疾病或Stevens-Johnson综合征，需及时皮肤病学评估和大剂量类固醇。

心肌炎及管理

炎症性心肌炎发生率<1%，常伴骨骼肌肌炎，可暴发或隐匿发生，死亡风险为20%~50%;主要表现为疲劳、气促、胸部不适和肌钙蛋白升高，暴发性病例主要在免疫检查点抑制剂治疗的第一个月内出现。心电图显示心脏传导阻滞，可能会恶化为室性心律失常，需要进行心脏监测和类固醇治疗。心脏磁共振成像或心肌活检可确认诊断，心导管检查可排除心肌缺血。尽管最佳治疗方案、剂量和药物仍不清楚，但在危及生命的情况下可能需要辅助性免疫抑制治疗(如静脉注射免疫球蛋白或抗胸腺细胞球蛋白)。

神经毒性及管理

罕见(<1%)但严重的神经毒性包括吉兰-巴雷综合征、重症肌无力和脑炎。吉兰-巴雷综合征和重症肌无力需立即给予针对性治疗，如静脉注射免疫球蛋白、血浆置换、强化支持治疗和大剂量类固醇。脑炎患者可能出现意识模糊或同时出现脑膜体征和症状，应予以腰椎穿刺，以明确中性粒细胞或淋巴细胞比例。在评估炎症或感染原因的同时，应给予大剂量类固醇和抗生素治疗。应进行影像学检查，以排除能产生上述症状的肿瘤进展(如脊髓压迫和脑转移等)。

肺炎及管理

免疫检查点抑制剂相关肺炎也具致命性，发生率为2%~5%;主要表现为干咳、气促和缺氧。发热和咳痰不常见，但提示存在感染。CT常显示为磨玻璃样影和/或间质增厚，但也有其他影像征象。有全身症状者宜接受大剂量类固醇治疗(1~2 mg/kg/d)，无症状影像学异常者宜密切观察。