【神外科普】——肿瘤免疫治疗,您知道多少?
发布日期:2020-06-15 07:00 来源:天坛神外 点击次数:

 

如今,免疫治疗可谓是肿瘤界的宠儿,尤其是免疫检查点抑制剂(ICIs)可能是最有前景的免疫治疗。ICIs与化疗、靶向治疗作用于肿瘤细胞不同,它是直接作用于自身免疫系统,阻断免疫检查点(如PD-1)与其配体结合,恢复T细胞的活化和增殖,以达到杀伤肿瘤细胞的作用。

免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors)通过抑制免疫检查点(免疫细胞产生的抑制自身免疫活性的蛋白小分子),以解除肿瘤细胞的逃逸机制,让免疫细胞重新激活,从而消灭肿瘤细胞。传统的抑制剂包括多肽、核酸以及小分子化合物等;而近期兴起的抑制剂主要是单克隆抗体,如抗PD-1/PD-L1抗体,在肿瘤免疫治疗中起着重要作用。免疫检查点抑制剂主要机制是增强T淋巴细胞的增殖、迁移以及细胞杀伤活性,尤其是T细胞的肿瘤浸润活性PD-1(又称CD279),为程序性细胞死亡蛋白,是一类表达在T细胞表面的免疫球蛋白超家族受体,可作为免疫检查点蛋白,通过结合配体PD-L1或PD-L2以抑制T细胞激活,因此抗PD-1/PD-L2抗体可通过抑制其与配体的结合,从而增强T细胞活性。目前FDA共批准了5款PD-1/PD-L1抗体。其中研究较多的是pembrolizumab 和nivolumab。

在正常的生理条件下,T细胞受体(也被称为免疫检查点)通过抑制树突状细胞介导的T细胞活化(CTLA-4途径)或通过在炎症部位诱导T细胞衰竭(PD-1/PD-L1途径)来预防自身免疫事件的发生。去除对T细胞功能的抑制作用后,免疫检查点抑制剂即可促进T细胞介导的抗肿瘤作用。不过,免疫检查点抑制剂也可能诱发T细胞的抗宿主组织活性,间接促进了对(任何)器官的自身免疫作用。

左边是T细胞,右边是肿瘤细胞。T细胞可以识别人体的肿瘤细胞并进行杀伤攻击。但是肿瘤细胞是比较狡猾的,它看到T细胞上有个蛋白叫做PD-1,然后肿瘤细胞便伸出一个PD-L1蛋白(是PD-1的配体),当两个小手(PD-1与PD-L1)结合后,便提供了抑制性信号,诱导了T细胞凋亡、抑制T细胞的活化和增殖。相当于警察知道了谁是罪犯,但是没有证据。

在与T细胞的PD-1蛋白结合的是PD-1抑制剂,与肿瘤细胞的PD-L1蛋白结合的是PD-L1抑制剂。这样的结合方式,使原本被肿瘤细胞绑架的T细胞,重获自由,于是又可以拿起武器重新识别肿瘤细胞并进行攻击杀伤了。


【不良反应】

皮肤不良反应及管理

皮肤不良反应发生率高达30%,主要表现为瘙痒、痤疮样皮疹和中毒性表皮坏死松解症。轻度炎症者可局部应用类固醇(如氢化可的松或曲安西龙)和抗组胺药(如西替利嗪或苯海拉明)。持续或更严重的病例可能需要大剂量类固醇全身用药。水疱或黏膜受累罕见(<1%),一旦提示为大疱性疾病或Stevens-Johnson综合征,需及时皮肤病学评估和大剂量类固醇。

心肌炎及管理

炎症性心肌炎发生率<1%,常伴骨骼肌肌炎,可暴发或隐匿发生,死亡风险为20%~50%;主要表现为疲劳、气促、胸部不适和肌钙蛋白升高,暴发性病例主要在免疫检查点抑制剂治疗的第一个月内出现。心电图显示心脏传导阻滞,可能会恶化为室性心律失常,需要进行心脏监测和类固醇治疗。心脏磁共振成像或心肌活检可确认诊断,心导管检查可排除心肌缺血。尽管最佳治疗方案、剂量和药物仍不清楚,但在危及生命的情况下可能需要辅助性免疫抑制治疗(如静脉注射免疫球蛋白或抗胸腺细胞球蛋白)。

神经毒性及管理

罕见(<1%)但严重的神经毒性包括吉兰-巴雷综合征、重症肌无力和脑炎。吉兰-巴雷综合征和重症肌无力需立即给予针对性治疗,如静脉注射免疫球蛋白、血浆置换、强化支持治疗和大剂量类固醇。脑炎患者可能出现意识模糊或同时出现脑膜体征和症状,应予以腰椎穿刺,以明确中性粒细胞或淋巴细胞比例。在评估炎症或感染原因的同时,应给予大剂量类固醇和抗生素治疗。应进行影像学检查,以排除能产生上述症状的肿瘤进展(如脊髓压迫和脑转移等)。

肺炎及管理

免疫检查点抑制剂相关肺炎也具致命性,发生率为2%~5%;主要表现为干咳、气促和缺氧。发热和咳痰不常见,但提示存在感染。CT常显示为磨玻璃样影和/或间质增厚,但也有其他影像征象。有全身症状者宜接受大剂量类固醇治疗(1~2 mg/kg/d),无症状影像学异常者宜密切观察。


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